uncategorized

Entrevista a Mar Albà

“A NovoGenePop estudiarem l’aparició de gens de novo i les seves aplicacions”

Mar Albà gens
La investigadora Mar Albà al PRBB. / Foto: ESCI-UPF

Alberto Meseguer, coordinador del BDBI, entrevista Mar Albà, professora ICREA de l’Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques (IMIM) i codirectora del Programa de Recerca en Informàtica Biomèdica (GRIB) que recentment ha rebut una ERC Advanced Grant.

Dins del nostre ADN tenim les instruccions que les nostres cèl·lules utilitzen per viure, créixer i, en definitiva, fer que siguem el que som. Dins d’aquestes instruccions hi ha parts més importants que d’altres. Una d’aquestes  són els gens, segments d’ADN que contenen les instruccions per crear proteïnes.

Les proteïnes són molècules que les cèl·lules utilitzen per dur a terme funcions molt variades, per exemple permetre el moviment de les cèl·lules musculars o atacar microorganismes infecciosos. Podríem imaginar-nos una cèl·lula com una navalla suïssa, on cadascuna de les eines disponibles són les seves proteïnes, i per extensió, els seus gens. Cada gen aporta una nova característica a la cèl·lula, igual que cada eina aporta una nova funció a la navalla.

La recerca de Mar Albà se centra en estudiar els mecanismes pels quals nous gens apareixen als organismes i quines són les seves característiques. Si tornem a l’exemple de la navalla suïssa, que un nou gen aparegui és equivalent a què una navalla tingui una nova eina disponible, per exemple un obridor d’ampolles.

La creació d’una proteïna a partir d’un gen involucra dos processos molt importants: la transcripció i la traducció. La transcripció consisteix en la creació d’una molècula d’ARN feta a partir de les instruccions presents al gen, que està fet d’ADN. A aquesta molècula d’ARN també se li pot dir transcrit. La traducció consisteix en la creació d’una molècula de proteïna a partir de les instruccions presents al transcrit generat durant la transcripció. Aquestes idees estan directament relacionades amb la recerca de Mar Albà: per a què un nou gen aparegui, necessitem que un segment d’ADN del genoma es comenci a transcriure i a traduir.

Abans de començar, et volem felicitar per la beca ERC que heu obtingut recentment. Ens podries explicar en què consisteix el projecte pel qual us han atorgat la beca?

Amb el projecte NovoGenePop estudiarem un mecanisme pel qual apareixen gens nous: l’aparició de gens per via de novo. De novo vol dir que apareixen directament del genoma i no a partir d’altres gens, com serien els gens duplicats que després divergeixen o per combinació de diferents dominis proteics que formen proteïnes noves.
Aquest és un mecanisme que s’ha descobert fa poc i nosaltres hem estat implicats en aquest descobriment des del principi. Amb aquest mecanisme, nous transcrits i proteïnes es formarien directament a partir de seqüències genòmiques que es comencen a transcriure i a traduir-se.
A NovoGenePop aprofundirem en l’estudi d’aquests gens a partir de dades de dues poblacions: una població de llevats amb mostres de diferents parts del món i una població de línies cel·lulars humanes anomenades lymphoblastoid cell lines; amb això volem veure la diversitat present en aquests gens nous.

Un ésser humà i un ximpanzé tenen genomes molt similars: són idèntics en un 99%. L’1% restant, es deu a l’aparició de nous gens o a gens presents a les dues espècies lleugerament diferents?

Tot contribueix. D’una banda hi ha petites diferències a les regions que codifiquen per proteïnes. També s’han de tenir en compte les diferències a les regions reguladores de la transcripció i la regulació gènica. D’altra banda, una tercera font de variació són el número de còpies dels gens, ja que alguns gens o regions del genoma poden tenir un número diferent de còpies. Finalment, hi hauria bastants gens diferents entre les dues espècies que serien de novo. Això ho hem mesurat bé a nivell de transcrits, però no s’ha pogut mesurar bé a nivell de proteïnes.

Aquest últim aspecte és també un dels objectius del projecte de la beca ERC. A part de fer poblacions, estudiarem espècies properes (per exemple, amb els humans farem estudis comparant mostres de ximpanzé, goril·la i macaco). Amb això podríem definir millor quants gens de novo hi ha que són específics dels humans. Pensem que n’hi poden haver centenars, però esperem poder mesurar-ho millor.

Hi ha regions genòmiques que es transcriuen però no es tradueixen. En canvi, hi ha regions que es tradueixen però no adopten un plegament viable dins de la cèl·lula i s’acaben degradant. És possible que entre les persones de la sala algú tingui un gen que els altres no tinguin?

Pensem que és possible. Justament, amb el projecte NovoGenePop ho volem verificar. Si fos així, no els hauríem detectat perquè normalment s’analitzen els gens de referència que es troben a les anotacions i que són sempre els mateixos. Quan comparem diferents persones, podem trobar variacions en els nivells d’expressió de gens o en mutacions. Però si hi haguessin elements que no estan en aquest genoma de referència, no les estem avaluant. Això és el que volem mesurar amb dades de seqüenciació massiva.

En els teus articles heu trobat gens que no s’havien identificat mai abans.Creus que això es deu a la millora de les tecnologies que feu servir per detectar gens?

Sí, sobretot pel que fa una tècnica que es diu ribosome profiling, que ens permet veure quants d’aquests transcrits és tradueixen. Tenen regions normalment curtes, que codifiquen per proteïnes petites, i acostumen a ser específiques d’espècie i a estar poc conservades. Algunes d’aquestes s’ha vist que tenen funcions. Tot això ho podem mesurar molt millor que fa 10 o 20 anys, especialment pel que fa a les seqüències que es tradueixen, i obre una finestra per identificar elements que abans no podíem detectar.

Pensant en els alumnes que estan al Grau en Bioinformàtica: quan acabin el doctorat, d’aquí a 5 10 any, hi haurà una nova tecnologia que permetrà trobar gens que ara no es poden detectar?

Cada vegada tenim tècniques més refinades per mesurar les molècules. Per exemple, ara ha sortit una nova versió del genoma humà completa. A la versió anterior hi havia forats. A partir d’ara serà així per a la majoria de seqüenciacions d’individus que es facin. En lloc de tenir un genoma incomplet, fet de seqüències curtes que mapegen sobre un genoma de referència, tindrem el genoma sencer de cop i volta. Amb els gens s’haurà d’elaborar una mica més, però esperem això: tenir un mapa complet sense haver de comparar-l’ho amb la referència i obtenir les seqüències de les proteïnes i dels gens directament a partir de les dades experimentals.

Tornant a aquests nous gens, acostumen a tenir alguna funció característica? Creus que poden proporcionar algun avantatge als organismes que els desenvolupen?

Perquè aparegui algun gen que aporti algun avantatge evolutiu, n’han de sorgir molts, constantment, que potser no aporten cap avantatge. S’han de testejar. Contínuament s’estan produint nous gens i noves proteïnes a nivells baixos i algun d’aquests, de tant en tant, adquireix una funció que dona un avantatge a l’organisme i s’acaba fixant a la població.
En quant a les funcions, els gens de novo que s’han caracteritzat tenen funcions molt variables. Acostumen a ser proteïnes petites, que sovint interaccionen i modulen altres proteïnes o complexos proteics. Per exemple, això passa a la mitocòndria. Així que una funció de tipus reguladora d’altres complexes que ja existeixen seria la típica funció que podria evolucionar bastant ràpid.

Amb la teva resposta m’ha vingut al cap una imatge: s’han de produir molts gens perquè n’hi hagi algun de funcional, igual que en programes com Operación Triunfo hi ha d’anar molta gent (que ho fa molt malament) perquè al final alguns ho facin bé.

(Riu) Exacte. Això mateix. Prova i error.

Quines aplicacions per a la salut té la recerca en l’aparició de nous gens?

Hi ha alguns d’aquests gens que no són específics de l’ésser humà però si de primats i que estan involucrats en el càncer. Poden ser oncogens, que causen tumors quan s’expressen molt, o supressors de tumors, que fan el contrari, protegir a les cèl·lules del càncer. És a dir, hi ha gens involucrats en malalties que tenen un origen evolutiu molt recent.

Les cèl·lules canceroses, com que no acostumen a tenir bons mecanismes de reparació de l’ADN, tenen molta inestabilitat genòmica i acumulen moltes mutacions. Pot ser que aquest entorn afavoreixi l’aparició de nous gens de novo?

Sí, això també ho estem intentant mesurar. Apareixen nous transcrits que només sorgeixen en el context del tumor, degut a mutacions que es troben presents en aquest. L’interessant seria utilitzar això per fer teràpia, ja que aquests gens donen lloc a proteïnes, que són elements nous que apareixen al cos i que, per tant, són forans pel nostre sistema immunitari. Per això, si aquestes noves proteïnes es presenten als receptors d’una cèl·lula immunitària pot conduir a què el sistema immunitari ataqui a aquestes cèl·lules canceroses (funciona igual que quan t’infecta un virus). L’aparició de nous gens lligada al càncer és un aspecte molt interessant que també estem explorant.

Se sap més o menys els mecanismes pels quals aquests nous gens apareixen?

El principal mecanisme és a través de mutacions. Les mutacions poden fer que s’activi una regió promotora de l’expressió gènica, fer que aparegui un lloc d’unió per a un factor de transcripció, o bé que facilitin la unió de la polimerasa i que es comenci a transcriure. Això s’ha vist en una malaltia a l’Àsia on hi ha poblacions en què una mutació fa que generin un transcrit i això acaba generant talassèmia.

Per acabar, quin consell donaries a algú que vulgui treballar al món de la bioinformàtica?

Li diria que no tingui por a fer-se preguntes noves. Moltes vegades els estudiants comencen confirmant allò que ja se sap, però els falta fer el salt i tirar-se una mica a la piscina. És important fer-te preguntes encara que no tinguis cap garantia d’èxit, comprovar-les tot i que sovint la resposta sigui negativa. Aquest és l’esperit de la beca ERC: són projectes de “high risk, high gain”. Potser al final no trobem tantes respostes com esperem, però si trobéssim molts gens nous a les poblacions, tindria unes implicacions molt importants per estudiar malalties. En resum, que no tinguin por a fer-se qualsevol pregunta.

 


Si voleu conèixer amb més detall la recerca de Mar Albà, us recomanem aquesta xerrada que va fer en el marc de la Innovative Training Network for Computational ONcology TRaining Alliance:

We also recommend you